劉家健，1943年出生，成都人，成都大學(xué)四川抗菌素工業(yè)研究所研究員、首席專家，全國(guó)醫(yī)藥系統(tǒng)勞動(dòng)模范，1992年起享受國(guó)務(wù)院政府特殊津貼。多年從事以抗生素為原料的藥物合成研究及產(chǎn)業(yè)化開發(fā)、推廣，為國(guó)家的醫(yī)藥研發(fā)事業(yè)做出了突出的貢獻(xiàn)。曾兼任國(guó)家醫(yī)藥局及四川醫(yī)衛(wèi)系統(tǒng)高職評(píng)審委委員、國(guó)家和四川新藥評(píng)審委員、四川專家評(píng)議（審）委及四川科技進(jìn)步獎(jiǎng)專委會(huì)成員?！吨袊?guó)抗生素雜志》編委、常務(wù)編委，成都藥學(xué)會(huì)抗生素專委會(huì)常務(wù)理事、主任委員。

　　1928年，英國(guó)細(xì)菌學(xué)家弗萊明在培養(yǎng)皿中發(fā)現(xiàn)了一種能夠抑制葡萄球菌生長(zhǎng)的化學(xué)物質(zhì)，并將其命名為青霉素。
　　1941年前后，英國(guó)牛津大學(xué)病理學(xué)家霍華德•弗洛里與生物化學(xué)家錢恩實(shí)現(xiàn)了對(duì)青霉素的分離與純化，并發(fā)現(xiàn)其對(duì)細(xì)菌感染患者的驚人療效。
　　這是人類歷史上第一種抗生素，從此，人類不再對(duì)細(xì)菌感染引發(fā)的疾病束手無策，堪稱劃時(shí)代的節(jié)點(diǎn)。此后，隨著抗生素家族的不斷壯大，越來越多原本可怕的疾病，特別是感染類疾病逐漸失去了對(duì)人類的威脅。
　　如今，抗生素廣泛應(yīng)用于人類感染性疾病的控制及家禽、家畜、作物等病害的防治，但它救苦救難的能力卻已悄然下降，究其根本，要?dú)w因于抗生素的不合理使用，即抗生素濫用。
　　正常來講，每一種抗生素的使用，都會(huì)因病原菌產(chǎn)生耐藥性而在一段時(shí)間后逐漸失去原有效力。正是抗生素的濫用，鼓勵(lì)了耐藥菌的增長(zhǎng)，加速了這一進(jìn)程，甚至導(dǎo)致超級(jí)細(xì)菌的出現(xiàn)。
　　正在我們眼前上演的，就是這樣一場(chǎng)戰(zhàn)役—一方是抗生素全民式濫用催生的抗藥性越來越強(qiáng)的病菌，一方是需要十幾年甚至更長(zhǎng)時(shí)間才能完成研發(fā)的新藥。兩方角力，向抗生素工業(yè)研究者提出了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。
　　中國(guó)成都，在成都大學(xué)四川抗菌素工業(yè)研究所，有一群長(zhǎng)期致力于抗生素研發(fā)及其工業(yè)化生產(chǎn)實(shí)施的專業(yè)團(tuán)隊(duì)人才。近50年來，他們?yōu)樾轮袊?guó)抗生素事業(yè)的發(fā)展做出了不可磨滅的貢獻(xiàn)，該所首席科學(xué)家劉家健研究員就是其中的優(yōu)秀代表。

研究所活動(dòng)

劉家健研究員工作照

　　立足環(huán)保，首建共性技術(shù)平臺(tái)

　　到目前為止，新抗菌素的發(fā)現(xiàn)、抗菌素的生物合成及結(jié)構(gòu)修飾等方面許多技術(shù)難點(diǎn)仍未解決，致使生產(chǎn)過程中依然存在原料利用率低、提煉效率低、廢水中殘留抗生素含量高等問題，不僅造成了不必要的浪費(fèi)，影響產(chǎn)業(yè)化發(fā)展，更對(duì)周邊環(huán)境產(chǎn)生了嚴(yán)重污染。
　　與其產(chǎn)出廢料思索再利用、針對(duì)廢水治理進(jìn)行研究，不如從源頭抓起，推行新型的、收益率高、綠色化的生產(chǎn)工藝，從根本上解決問題。
　　多年來，劉家健對(duì)不同類別抗生素產(chǎn)品的工藝進(jìn)行了細(xì)致深入的研究，結(jié)合我國(guó)國(guó)情及藥企的自身?xiàng)l件，按照抗生素各類別的共性和個(gè)性設(shè)計(jì)了創(chuàng)新性的工藝并實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化，創(chuàng)造了良好的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。
　　氨糖類和頭孢類抗生素是劉家健多年攻關(guān)的重點(diǎn)，也是產(chǎn)出最豐厚的領(lǐng)域。其中，又尤以阿米卡星（原稱丁胺卡那）和奈替米星的研制成果最為突出。
　　阿米卡星和奈替米星的起始原料分別為卡那霉素A和西梭霉素分子，這兩種原料結(jié)構(gòu)中均存在伯胺、仲胺和多個(gè)羥基，但劉家健在深入研究后，卻設(shè)計(jì)出了完全不同的工藝路線—前者用硅試劑保護(hù)，后者用過渡性金屬元素銅離子形成絡(luò)合物保護(hù)；前者用酸水解脫保，使副產(chǎn)物能進(jìn)行循環(huán)再生利用，后者則在國(guó)內(nèi)外首次采用磺酸性陽(yáng)離子樹脂脫銅，摒棄了常見的、污染嚴(yán)重的硫化物脫保方法。
　　這種立足環(huán)保問題設(shè)計(jì)工藝路線的方法，在本世紀(jì)以來氨糖類抗生素的抗病毒（HIV-1）和抗癌新藥結(jié)構(gòu)研究中，起到了十分重要的借鑒、指導(dǎo)作用。
　　在頭孢類品種的研發(fā)中，以“形成酰胺鍵”為技術(shù)平臺(tái)（包括酰氯及改進(jìn)法、混酸酐法及活性酯法）進(jìn)行了C7-位的結(jié)構(gòu)修飾，合成了頭孢匹林、頭孢匹胺、頭孢唑蘭等第一代到第四代頭孢新品種。同時(shí)，通過相關(guān)研究，劉家健摒棄國(guó)內(nèi)外廣泛報(bào)道的酰氯法C7-位縮合，自行設(shè)計(jì)含硫活性酯法進(jìn)行一勺燴工藝，并首次使用在頭孢呋辛的研制中，使生產(chǎn)流程簡(jiǎn)潔合理，生產(chǎn)成本大幅降低，提升了產(chǎn)品的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。更重要的，他指導(dǎo)建立了C7-位酰胺鍵形成的共性技術(shù)平臺(tái)，為之后包括第四代頭孢品種的C7-位縮合打下良好基礎(chǔ)。
　　第四代頭孢品種研制的最大難題，是C3-位上引入含氮雜環(huán)形成內(nèi)鎓鹽，因?yàn)榇诉^程中要用到碘試劑，而除碘是關(guān)鍵。劉家健采用逆向思維，大膽選用強(qiáng)氧化劑進(jìn)行氧化—還原反應(yīng)，優(yōu)化條件以得到穩(wěn)定的、色級(jí)較好的產(chǎn)品，使除碘得以成功。這一難題的解決，不僅幫助頭孢吡肟研制成功，更重要的是建成了C3-內(nèi)鎓鹽制備的共性平臺(tái)，對(duì)類似化學(xué)反應(yīng)具有普遍意義。

課題組工作討論

　　大膽創(chuàng)新，首推高效生產(chǎn)工藝

　　共性研究的基礎(chǔ)之上，劉家健在單品種新藥的研究制備和產(chǎn)業(yè)化推廣方面也有頗多建樹。
　　在新藥研發(fā)工藝改進(jìn)方面，目前已完成8種新藥，即阿米卡星（丁胺卡那霉素）及硅胺法工藝合成阿米卡星、奈替米星、頭孢噻肟、頭孢他美酯、頭孢呋辛及酯、頭孢甲肟、頭孢吡肟等，且已在全國(guó)九省市進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化的推廣，到目前有16家企業(yè)在生產(chǎn)上述產(chǎn)品。
　　作為項(xiàng)目組長(zhǎng)之一，劉家健主持參與完成了阿米卡星的工藝路線設(shè)計(jì)、組織實(shí)施直至順利實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。結(jié)合國(guó)內(nèi)生產(chǎn)及原輔料供應(yīng)情況，提出采用硅試劑保護(hù)，用“稀、冷、快”的縮合方法，使產(chǎn)品合成雜質(zhì)少，易純化。經(jīng)過項(xiàng)目組十余年艱苦努力，不斷優(yōu)化生產(chǎn)工藝，使阿米卡星的收率從初期的17%，提高到60%以上，達(dá)到國(guó)際領(lǐng)先水平，每十億單位的售價(jià)也由原來的1.5萬(wàn)元降到目前的1000元，極大減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
　　該項(xiàng)目先后獲得包括國(guó)家科技進(jìn)步獎(jiǎng)在內(nèi)的多項(xiàng)獎(jiǎng)勵(lì)。目前該產(chǎn)品全球僅有我國(guó)生產(chǎn)原料藥，年產(chǎn)量達(dá)600噸以上，已出口至世界大部分國(guó)家。
　　奈替米星制備工藝的項(xiàng)目研究完成于上世紀(jì)90年代后期，在全球內(nèi)首選磺酸性陽(yáng)離子脫銅，采用大孔弱酸性樹脂吸附分離純化產(chǎn)品，并使用溶媒法結(jié)晶。一系列新措施的采用，不僅減輕了環(huán)境污染，而且大幅提高了產(chǎn)品質(zhì)量，使產(chǎn)品順利實(shí)現(xiàn)工業(yè)化，并在國(guó)際上表現(xiàn)出強(qiáng)大的競(jìng)爭(zhēng)力，大量出口歐美、韓國(guó)及日本。
　　“這兩項(xiàng)技術(shù)都是上世紀(jì)末期完成研究并應(yīng)用生產(chǎn)的，至今仍在9家藥企生產(chǎn)使用，奈替米星制備的工業(yè)生產(chǎn)路線至今仍然是國(guó)內(nèi)唯一的?！眲⒓医〗榻B。
　　頭孢類的“明星單品”也不在少數(shù)。多年研究過程中，劉家健先后完成一至四代頭孢類品種仿制11項(xiàng)，其中6項(xiàng)已實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，5項(xiàng)在臨床或生產(chǎn)報(bào)批階段。
　　由劉家健作為項(xiàng)目組長(zhǎng)完成的“頭孢噻肟納試劑研究及工藝改進(jìn)”項(xiàng)目獲得了1990年的國(guó)家科技進(jìn)步獎(jiǎng)。據(jù)介紹，頭孢噻肟的收率初始僅為56%，且生產(chǎn)不穩(wěn)定、質(zhì)量不易控制，劉家健帶領(lǐng)項(xiàng)目組借用國(guó)外先進(jìn)技術(shù)，經(jīng)多次工藝改進(jìn)，選用促進(jìn)劑DM活性酯進(jìn)行縮合反應(yīng)制頭孢噻肟酸，改沉淀轉(zhuǎn)晶為直接溶媒結(jié)晶制頭孢噻肟鈉，從而完成工業(yè)化生產(chǎn)。此工藝簡(jiǎn)單易操作、穩(wěn)定，特別是活性酯法改水提，替代稀鹽液提取，使產(chǎn)品收率提高到了94%以上，質(zhì)量達(dá)到上乘，在哈爾濱制藥總廠等企業(yè)實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)后，產(chǎn)生了良好的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。

劉家健研究員（左一）和團(tuán)隊(duì)成員在實(shí)驗(yàn)室

　　“鹽酸頭孢他美酯雖然2000年底才投產(chǎn)，但因選用含硫活性酯工藝制備其酸，經(jīng)羧基成酯直接成鹽而得，純度達(dá)99％以上，工藝穩(wěn)定、質(zhì)量上乘?！眹?guó)內(nèi)上市以來，臨床反應(yīng)療效確切，不良反應(yīng)率低。至今為企業(yè)創(chuàng)收的主要產(chǎn)品，具有良好的生產(chǎn)前景。
　　在鹽酸頭孢甲肟的研制中，他首先發(fā)現(xiàn)鈉鹽溶媒結(jié)晶區(qū)域?yàn)槌貐^(qū)域而非低溫區(qū)域，從而在成鹽過程中大膽設(shè)計(jì)采用低溫溶解、高溫結(jié)晶的漸進(jìn)式升溫模式創(chuàng)新工藝，順利解決日本武田產(chǎn)品所存在的色級(jí)問題，使自身產(chǎn)品質(zhì)量得以有效控制和保證，近年銷售量大幅增加。這一工藝至今仍為相關(guān)企業(yè)主要?jiǎng)?chuàng)利產(chǎn)品，為此2013年，劉家健研究團(tuán)隊(duì)獲得合作公司頒發(fā)的“最佳合作獎(jiǎng)”。
　　生產(chǎn)工藝的不斷改進(jìn)創(chuàng)新，為企業(yè)提供了強(qiáng)有力的技術(shù)支撐和保障，帶來了實(shí)實(shí)在在的生產(chǎn)力。劉家健所開發(fā)的8項(xiàng)新藥品種先后在國(guó)內(nèi)9省市、19家藥企投入生產(chǎn)，產(chǎn)生了巨大的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，截至2008年底，已實(shí)現(xiàn)工業(yè)生產(chǎn)總值162.81億元人民幣，銷售收入42.87億元人民幣，為國(guó)家創(chuàng)造利稅12.12億元人民幣，創(chuàng)匯4.02億美元。
　　劉家健所研制的產(chǎn)品獲得國(guó)家五部委的國(guó)家重點(diǎn)新產(chǎn)品（硫酸奈替米星注射液、鹽酸頭孢他美酯原料藥及制劑）、部省級(jí)優(yōu)秀工業(yè)新產(chǎn)品新技術(shù)（注射用鹽酸頭孢甲肟及其原料）等獎(jiǎng)勵(lì)。而他本人也憑借求實(shí)嚴(yán)謹(jǐn)、大膽創(chuàng)新的研究作風(fēng)，不謀私利、一心為公的敬業(yè)精神，以及長(zhǎng)期堅(jiān)持在企業(yè)第一線、時(shí)時(shí)為企業(yè)考慮的工作作風(fēng)，得到了領(lǐng)導(dǎo)、同行、同事及相關(guān)企業(yè)的高度認(rèn)可。
　　基于他在學(xué)術(shù)上的造詣和在醫(yī)藥工程技術(shù)方面的突出貢獻(xiàn)，國(guó)家、省、市多次給予榮譽(yù)和獎(jiǎng)勵(lì)。多年來，劉家健先后榮獲國(guó)家、省部級(jí)科技進(jìn)步獎(jiǎng)10項(xiàng)，國(guó)家省部級(jí)基金資助6項(xiàng)，獲得“全國(guó)醫(yī)藥系統(tǒng)勞動(dòng)模范”和浙江金華市“科技合作先進(jìn)個(gè)人”等榮譽(yù)稱號(hào)，并被選為四川省學(xué)術(shù)和技術(shù)帶頭人，1992年起享受國(guó)務(wù)院政府特殊津貼。而他所領(lǐng)導(dǎo)的項(xiàng)目組在科研開發(fā)中被轉(zhuǎn)讓企業(yè)授予“最佳合作獎(jiǎng)”及“成都市先進(jìn)勞模班組”光榮稱號(hào)。

　　白首不移壯年志

　　如今，雖已年過古稀，但劉家健仍然沒有放下自己心愛的醫(yī)藥研究事業(yè)，始終奮戰(zhàn)在科研第一線，他的工作量也并沒有隨著年齡的增長(zhǎng)而減少。在他的心中有一個(gè)愿望—“當(dāng)我離開這個(gè)世界時(shí)，如果我做的藥還在救人，我就覺得很欣慰了。”
　　目前，他和他的團(tuán)隊(duì)正忙于多家企業(yè)的產(chǎn)品配套的工藝研究中。
　　“頭孢類品種C3-內(nèi)鎓鹽制備共性技術(shù)平臺(tái)的研究”正計(jì)劃申請(qǐng)專項(xiàng)基金，這一平臺(tái)能夠指導(dǎo)第二代到第四代頭孢多個(gè)品種的合成，帶動(dòng)頭孢磺啶、頭孢匹羅、頭孢唑蘭、頭孢噻利等品種的研究。
　　窄譜頭孢類品種頭孢匹林、頭孢磺啶，注射用頭孢雷特、頭孢唑蘭，口服頭孢托侖酯、頭孢替安酯等新藥物的研究也仍在繼續(xù)。
　　值得一提的是，頭孢他美鈉注射用藥的研究，是將其前體藥物的口服方式，經(jīng)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化為可溶性的注射給藥途徑，目前已經(jīng)完成I期臨床。該藥是按照國(guó)家1.1類創(chuàng)新藥物進(jìn)行研發(fā)，它的研究若獲成功，將為抗感染藥物的序貫治療提供更好的武器，可減輕醫(yī)院和患者的負(fù)擔(dān)，為醫(yī)改助一臂之力。
　　已經(jīng)獲得專利授權(quán)的“小諾霉素衍生物制備方法和醫(yī)藥用途”中的多個(gè)新化合物，同樣在按照具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的1.1類新藥進(jìn)行臨床前的有關(guān)藥效及藥理學(xué)評(píng)價(jià)，極有可能按一類新藥開展工作，期盼實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新藥物。
　　…………
　　研究之余，劉家健時(shí)常在思索，不斷總結(jié)自己的所見、所得、所思、所想，多次著文，以期為相關(guān)研究進(jìn)步及企業(yè)發(fā)展提供借鑒。
　　針對(duì)近年氨糖類抗生素研究領(lǐng)域的不活躍，他指導(dǎo)學(xué)生收集相關(guān)材料，特別是近年的研究動(dòng)向及發(fā)展方向，進(jìn)行總結(jié)，形成《氨基糖苷類抗生素的新研究動(dòng)向》，提供企業(yè)在有關(guān)研究中參考。
　　他梳理了自第一個(gè)頭孢品種—頭孢噻吩，到后來的頭孢類60余個(gè)品種，結(jié)合多年的研究工作，于2006年發(fā)表《頭孢菌素類品種研究與生產(chǎn)現(xiàn)狀探討》一文，提出頭孢產(chǎn)業(yè)發(fā)展的建議供相關(guān)企業(yè)參考。2010年，又發(fā)表《特色頭孢類品種研發(fā)的幾點(diǎn)思考》，根據(jù)多年的追蹤研究經(jīng)驗(yàn)，對(duì)頭孢類品種的近期和長(zhǎng)遠(yuǎn)研發(fā)提出建議。
　　如今的抗生素濫用問題，同樣在劉家健的關(guān)注中?？股貫E用是世界性現(xiàn)象，但在中國(guó)，這一問題尤其嚴(yán)重?？股氐倪^量或不必要使用，都會(huì)加劇細(xì)菌的耐藥性。長(zhǎng)此以往，會(huì)造成更多超級(jí)細(xì)菌的出現(xiàn)，最終回到無抗生素可用的時(shí)代。
　　從前，人們通過開發(fā)新的抗生素來解決耐藥問題，但如今開發(fā)新抗生素往往需要十年甚至更長(zhǎng)的時(shí)間，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不及兩三年就壯大起來的耐藥菌，形勢(shì)已經(jīng)十分嚴(yán)峻。劉家健認(rèn)為，科學(xué)、合理的使用抗生素，控制抗生素的使用量是目前控制形勢(shì)發(fā)展最行之有效的辦法，而這，需要國(guó)家、社會(huì)及每一個(gè)人的共同努力。同時(shí)，更快研制出新的抗生素，更是諸多科研同仁的神圣使命。