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  2. 創(chuàng)新成果

利用綠色熒光蛋白進行癌癥生物學研究的先驅(qū)
——訪安泰康生物技術北京有限公司總經(jīng)理楊萌博士


    綠色熒光蛋白(GFP)被譽為生物學研究中的“北斗星”。在它的指引下,科學家在21世紀初深入大片未知的科學處女地,成果層出不窮。它像一盞明燈,幫助研究人員照亮生命體在分子層面和細胞層面的諸多反應。楊萌博士早在1997年在加州大學圣迭戈分校做博士后研究時就利用熒光蛋白基因進行腫瘤生物學研究。10多年來,楊博士和他的合作者們先后在權威的國際性學術期刊上發(fā)表了大量的利用熒光蛋白進行腫瘤生物學研究的學術論文。他在這一領域內(nèi)的研究成果已經(jīng)得到了學術界廣泛的關注和重視。“來自錢永健實驗室的科學家也用我們的熒光腫瘤模型和成像系統(tǒng)進行過研究?!睏畈┦坎粺o驕傲地向我們介紹。如今,由他首創(chuàng)的利用熒光蛋白監(jiān)測完整的生物體內(nèi)基因表達的熒光成像法已被各國的研究者廣泛采用。楊萌博士無疑是應用綠色熒光蛋白進行癌癥生物學研究的先驅(qū)者之一。

安泰康生物技術(北京)有限公司總經(jīng)理楊萌博士

安泰康生物技術(北京)有限公司總經(jīng)理楊萌博士

        近年來,克隆、轉(zhuǎn)基因、生物質(zhì)燃料等一大批與生物產(chǎn)業(yè)相關的新名詞已經(jīng)進入我們的生活。由生物產(chǎn)業(yè)引發(fā)的醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)、能源、材料等領域的產(chǎn)業(yè)革命,將是未來經(jīng)濟社會發(fā)展的又一重要推動力。數(shù)據(jù)顯示,全球生物產(chǎn)業(yè)銷售額幾乎每五年翻一番,增長速度是世界經(jīng)濟平均增長率的近10倍。在發(fā)達國家,生物技術已經(jīng)成為一個新的經(jīng)濟增長點?!笆濉币詠?,我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)進入一個全新的發(fā)展時期。
        值得一提的是,生物制藥的主要治療對象之一是各種惡性腫瘤,而其療效往往較化學制藥更高。根據(jù)衛(wèi)生部公布,中國癌癥死亡率持續(xù)提升,目前占城市總死亡人口22%、鄉(xiāng)村死亡人口16.5%,成為中國最主要的疾病,這說明未來生物制藥對國家疾病控制的重要性。
        我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)起步較晚,國內(nèi)抗癌藥物基本被西方發(fā)達國家的大型醫(yī)藥公司所壟斷,而臨床前藥物篩選過程成為阻礙這一產(chǎn)業(yè)發(fā)展的瓶頸。安泰康生物技術(北京)有限公司(以下簡稱安泰康)引進了世界領先的在完整的生物體內(nèi)實時監(jiān)測基因表達的熒光成像技術,為我國抗癌藥物的研發(fā)帶來了曙光。



安泰康實驗室剪影

安泰康實驗室剪影

        利用熒光蛋白進行癌癥生物學研究的先驅(qū)

        2008年,包括美籍華裔科學家錢永健在內(nèi)的3名美國科學家由于對綠色熒光蛋白研究所做出的貢獻獲得諾貝爾化學獎。瑞典皇家科學院新聞公報將綠色熒光蛋白的發(fā)現(xiàn)和改造與顯微鏡的發(fā)明相提并論:“綠色熒光蛋白在過去的10年中成為生物化學家、生物學家、醫(yī)學家和其他研究人員的引路明燈……成為當代生物科學研究中最重要的工具之一。在它的幫助下,研究人員能夠看到以前所不能見的新世界,這包括大腦神經(jīng)細胞的發(fā)育過程和癌細胞的傳播方式等?!?BR>        提起利用熒光蛋白研究癌癥,楊萌博士和AntiCancer, Inc.的研究人員無疑是應用綠色熒光蛋白進行癌癥生物學研究的先驅(qū)者。楊萌早年在加州大學做博士后研究時就利用熒光蛋白基因進行腫瘤生物學研究。
        在進入抗癌生物學研究之前,楊萌曾經(jīng)是一位出色的外科醫(yī)生。楊萌出生于福建平潭,1980年于福建醫(yī)科大學畢業(yè)后便被分配到了臨床第一線,做了一名拿手術刀的大夫。當時福建沿海和日本的很多地方一樣屬于胃癌發(fā)病率較高的地區(qū)。手術是胃癌治療的主要手段,楊萌幾乎每天都要面對胃癌患者。但是隨著手術越做越大、越做越好,之前崇尚技術至上的楊萌變得日漸迷茫了—因為手術本身的成功與否有時與病情的緩解程度并不成正比。他為日復一日的努力換來的不盡人意的結果感到困惑。當時日本在胃癌的早期診斷和早期治療方面已取得了舉世矚目的成果。楊萌一邊自學日語一邊同當?shù)氐膶<覍W者聯(lián)系,爭取進修機會。1989年底,楊萌如愿進入日本福井醫(yī)科大學第一外科做臨床研究。這一經(jīng)歷使他眼界更加開闊,也使他發(fā)現(xiàn)自己在科研上的興趣所在,于是在接下來的4年時間里,楊萌在日本福井醫(yī)科大學攻讀博士學位,之后由導師引薦,到橫濱市立大學做講師。1997年初,楊萌被推薦參加日本橫濱市立大學醫(yī)學部第二外科學講座和美國加州大學圣迭戈分校外科學系腫瘤生物學相關的聯(lián)合研究課題,赴美從事博士后研究,導師正是AntiCancer, Inc.的創(chuàng)立者霍夫曼教授。
        在3年的博士后研究生涯中以及其后在美國著名的AntiCancer, Inc.擔任研究員期間,楊萌博士主要致力于利用熒光蛋白基因研發(fā)人類腫瘤模型。
        回國創(chuàng)業(yè)前,楊萌已在AntiCancer, Inc.工作了11年。2001年起任該公司高級研究員。在此期間,楊萌曾擔任過美國國立癌癥研究所在體細胞和分子成像中心的研究項目評審員,并負責過多項美國國立癌癥研究所資助的癌癥生物學相關的科研項目。楊博士和他的合作者們先后在包括PNAS,Cell,Cancer Research和Nature Protocols等權威雜志在內(nèi)的國際性學術期刊上發(fā)表了80多篇完整的學術論文。他利用新一代的癌癥動物模型系統(tǒng),大大提高抗癌藥物體內(nèi)篩選這一新藥研發(fā)關鍵環(huán)節(jié)的效率,并獲得了多項體內(nèi)外藥物評價方法的專利。其中,利用熒光蛋白在完整的生物體內(nèi)實時監(jiān)測基因表達的熒光成像技術在腫瘤生物學研究和新藥開發(fā)評估環(huán)節(jié)上具有至關重要的作用,該技術已獲得多國專利,并且已經(jīng)轉(zhuǎn)讓給多家世界頂級的制藥廠商。他在這一領域內(nèi)的研究成果不僅已經(jīng)得到了學術界日益廣泛的關注和重視,而且已經(jīng)被運用于日常的科研和生產(chǎn)中,并正在產(chǎn)生日益增長的、切實的社會效益和經(jīng)濟效益。

楊萌博士向來京訪問的導師霍夫曼教授匯報工作

楊萌博士向來京訪問的導師霍夫曼教授匯報工作

        熒光蛋白新技術的開發(fā)和應用

        上世紀90年代末,熒光蛋白技術成為生物研究領域的新寵兒,最早出現(xiàn)的綠色熒光蛋白是被日本的下村修樹等人發(fā)現(xiàn)的,但是,由于當時技術條件所限,熒光蛋白如何在生物醫(yī)藥領域應用并不十分明朗。
        在加州大學圣迭戈分校做博士后研究時,楊萌博士和來自日本橫濱市立大學醫(yī)學部第二外科學講座的千島隆司博士同屬一個課題組。千島博士回國之前,一直在研究如何將熒光蛋白技術應用于腫瘤研究,他率先將熒光蛋白基因轉(zhuǎn)入腫瘤細胞,在新鮮組織標本中觀察腫瘤轉(zhuǎn)移灶。這是熒光蛋白技術的創(chuàng)新性應用,這一新技術的應用使得在新鮮組織和活體動物中觀察腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移成為可能。楊萌在千島隆司研究思路的啟發(fā)下,采用了新的研究和實驗方法,在實驗過程中楊萌發(fā)現(xiàn),在熒光顯微鏡下可以觀察到熒光蛋白標記的癌細胞在完整的動物體內(nèi)所發(fā)出的熒光。這無疑是應用熒光蛋白無侵襲地監(jiān)測腫瘤在體內(nèi)的生長和轉(zhuǎn)移,開發(fā)體內(nèi)基因表達的整體光學成像技術的希望之光!但是如何讓其成像,尤其是如何使其整體成像的問題卻始終困擾著楊萌和他的同事們。第二屆世界熒光蛋白研討會給這一問題的解決帶來了希望。
        1999年5月間,在美國圣迭戈召開的第二屆國際熒光蛋白研討會上,聚集了一大批該領域的先進企業(yè)。在會展廳里,楊萌驚奇地發(fā)現(xiàn)一家當?shù)氐墓鈱W儀器小廠商生產(chǎn)的光學裝置居然可以把熒光蛋白標記的細菌菌落照射得非常清晰,一個念頭閃過楊萌的腦際,熒光蛋白標記的腫瘤模型中的原發(fā)瘤和轉(zhuǎn)移病灶在這個裝置的照射下會不會發(fā)光呢?楊萌立即驅(qū)車返回實驗室,取出熒光腫瘤模型,將其帶入會場展廳,拿到那個裝置下面照射?!罢媸乾F(xiàn)實版的‘照妖鏡’!”在儀器光源的照射下,可以完整清晰地看到小鼠體內(nèi)癌癥細胞轉(zhuǎn)移的部位。
        之后,楊萌與日本的OLYMPUS和美國的INDEC等公司合作開發(fā)了能夠?qū)晒獾鞍讟擞浀哪[瘤細胞在實驗動物體內(nèi)的生長、轉(zhuǎn)移過程進行實時整體觀察的光學儀器,并取得了成功。
        與目前廣泛使用的熒光酶成像系統(tǒng)相比較,熒光蛋白成像系統(tǒng)具有很多優(yōu)點:成像時間短、不需要底物和昂貴的設備、操作簡易。這一技術平臺主要由表達熒光蛋白的腫瘤細胞株、轉(zhuǎn)基因生物(細菌,病毒和動物)以及包括宏觀和微觀各類熒光成像系統(tǒng)所組成。該技術已經(jīng)獲得包括美國、日本、澳大利亞和歐洲在內(nèi)的多國專利。
        這項技術讓細菌病毒和動物以及動物體內(nèi)特定的組織器官通過轉(zhuǎn)基因技術表達各種不同類型和顏色的熒光蛋白成為可能,并可以使用相應的熒光系統(tǒng)來觀察,還可監(jiān)測包括動物體內(nèi)特定的組織器官的基因表達、病源微生物感染、癌細胞增殖轉(zhuǎn)移以及藥物或各種治療方法對上述各種生理和病理現(xiàn)象的調(diào)控和影響。實時、無侵襲、整體熒光成像是這項技術的關鍵和創(chuàng)新點。這一特點使研究人員可以最大限度地避免使用不必要的干涉手段,例如用手術的方法來暴露病灶后觀察等。
        此外,熒光蛋白系統(tǒng)的另一重要特點為瞬間視覺成像,使用該技術可以在同一實驗動物個體上連續(xù)觀測整個生理或病理過程。由此可以在很大的程度上減少使用實驗動物的數(shù)量,節(jié)約大量的動物資源以及人力和物力,并且能夠大大地提高工作效率。

        搭建體內(nèi)外藥物篩選的新技術平臺 做推動生物技術革新的先驅(qū)者

        2008年7月,楊萌只身來到北京,籌建起安泰康生物技術(北京)有限公司。2009年11月,安泰康在北京中關村科技園昌平分園正式安家。幾套簡單的實驗設備和幾百只實驗用的小鼠就是安泰康的全部家底。創(chuàng)業(yè)之初,算上楊萌自己,公司也才有5人。然而就是這樣一個小小的公司,卻有著AntiCancer, Inc.的國際化背景,更有國際上最先進的、在完整的生物體內(nèi)實時監(jiān)測基因表達的熒光成像技術。雖然,安泰康作為AntiCancer, Inc.的子公司之一,在資金上不會像很多初創(chuàng)企業(yè)一樣捉襟見肘,但是如何快速、有效地開拓中國市場成為楊萌博士最關注的問題。
        安泰康公司現(xiàn)階段的主營項目是“實時、無侵襲、高通量的體內(nèi)外藥物篩選技術平臺以及其他相關的受到專利保護的生物技術”。安泰康不僅致力于推廣應用熒光蛋白及其成像技術,還將不斷地將其優(yōu)化和完善。除此之外,作為安泰康中國的負責人,楊萌博士將負責管理AntiCancer, Inc.正在中國申請的近20項專利,包括維護、宣傳、推廣應用和技術轉(zhuǎn)讓等業(yè)務。這些專利技術包括表達巢蛋白的毛囊干細胞、用于生物樣品的高特異性同型半胱氨酸分析法和實時測量細胞反應等,其中,已有10多項發(fā)明專利獲得國家知識產(chǎn)權局授權。
        開發(fā)完全擁有自主知識產(chǎn)權的專利技術和生物醫(yī)藥產(chǎn)品,成為在中國乃至亞洲名列前茅的醫(yī)藥研發(fā)和服務實體,將是安泰康今后幾年努力的方向。
        在國外多年,楊萌對擁有完全自主知識產(chǎn)權格外重視。以他帶回國內(nèi)的應用熒光蛋白進行在體基因表達的整體光學成像技術為例,這項技術已獲得多國專利,并且已經(jīng)轉(zhuǎn)讓給多家世界頂級的制藥廠商。楊萌說:“世界領先的技術會讓我們在中國生物醫(yī)藥市場上大有作為,安泰康將會助推中國突破生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展瓶頸?!倍绱说男判氖墙⒃谶@項獨一無二、前景良好的技術平臺之上的。 楊萌預計,僅“實時、無侵襲、高通量的藥物體內(nèi)篩選技術平臺”及其相關的生物醫(yī)藥外包服務業(yè)務就可以為安泰康產(chǎn)生每年至少1000萬美元的營業(yè)額。這一項目本身的利潤可達每年500萬美元,而更重要的是,“它能夠為中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)帶來一場技術革命。”

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