上海科學(xué)家獨(dú)辟蹊徑，嘗試探索安全性更高的人源細(xì)胞載體疫苗，并為此完成了第一針注射。但人源細(xì)胞疫苗的免疫效果、以及能否最終取得成功仍然面臨挑戰(zhàn)。

應(yīng)對(duì)疫情要向科學(xué)技術(shù)要答案、要方法。自新冠肺炎疫情發(fā)生以來，我國的科研攻關(guān)組專門設(shè)立了疫苗研發(fā)專班，沿著五條技術(shù)路線穩(wěn)步推進(jìn)疫苗攻關(guān)工作。

在這五條技術(shù)路線之外，上海科學(xué)家獨(dú)辟蹊徑，嘗試探索安全性更高的人源細(xì)胞載體疫苗，并完成了第一針的注射。但業(yè)內(nèi)人士也表示，人源細(xì)胞疫苗的免疫效果、以及能否最終取得成功仍然面臨挑戰(zhàn)。

目前相關(guān)動(dòng)物試驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)入到后期階段，如果初步數(shù)據(jù)顯示效果良好，這種令人期待的疫苗將很快推至臨床試驗(yàn)。

全球新的疫苗平臺(tái)

2月26日，上海公共衛(wèi)生臨床中心的徐建青研究員給自己注射了一針新冠核酸（DNA）疫苗，大約兩周后，他還將接受第二針疫苗的注射。徐建青告訴第一財(cái)經(jīng)記者，第二針疫苗有點(diǎn)特別，這是全球首個(gè)以人源細(xì)胞為載體的疫苗。

徐建青是上海市公共衛(wèi)生臨床中心新發(fā)與再現(xiàn)傳染病研究所所長，也是該機(jī)構(gòu)新冠疫苗團(tuán)隊(duì)的主要負(fù)責(zé)人。從2020年1月起，他所在的團(tuán)隊(duì)開始同步進(jìn)行核酸疫苗、人源細(xì)胞載體疫苗、納米顆粒疫苗的研發(fā)。如今，核酸疫苗已在小鼠身上完成了動(dòng)物試驗(yàn)，針對(duì)靈長類動(dòng)物的動(dòng)物試驗(yàn)正在進(jìn)行；人源細(xì)胞載體疫苗也已經(jīng)制備成功。

在接受第一財(cái)經(jīng)記者獨(dú)家專訪時(shí)，徐建青表示，他的團(tuán)隊(duì)一共開發(fā)了大約10種疫苗。根據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)設(shè)計(jì)，在第一輪的疫苗篩選中，小鼠已經(jīng)完成了全部兩針的疫苗注射，初步結(jié)果顯示效果良好。根據(jù)小鼠試驗(yàn)的初步結(jié)果，2月18日，第二輪的疫苗平行對(duì)照試驗(yàn)中，研究人員已經(jīng)在猴子體內(nèi)注射了第一針免疫疫苗，未來一周還將注射第二針人源細(xì)胞疫苗。

“第一針疫苗的作用是激發(fā)體內(nèi)免疫，相當(dāng)于讓體內(nèi)免疫系統(tǒng)初步認(rèn)識(shí)這個(gè)病毒，但還沒有形成很深刻的印象，第二針疫苗起到加強(qiáng)免疫的作用，就是更有針對(duì)性地激發(fā)體內(nèi)的中和保護(hù)性抗體了?！毙旖ㄇ鄬?duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示。

與現(xiàn)有的傳統(tǒng)疫苗的技術(shù)研發(fā)路徑不同，徐建青選擇了自己曾在20年之前就設(shè)想的一種疫苗研制方法，以人源細(xì)胞為載體，把病毒的S蛋白表達(dá)在人的細(xì)胞膜上，這樣能夠極大地提高疫苗的安全性。

這種方法試圖在人體細(xì)胞膜上表達(dá)病毒表面棘突蛋白的方法，原理似乎并不復(fù)雜。“這種方法一方面是保留了針對(duì)病毒形成抗體的有效靶點(diǎn)，同時(shí)避免病毒本身的致病性，總體達(dá)到快速、安全、高效。”徐建青對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示，“人源細(xì)胞疫苗的研發(fā)要比滅活疫苗研發(fā)速度更快，與核酸疫苗研發(fā)速度相當(dāng)，因?yàn)椴恍枰蛛x病毒與病毒擴(kuò)增?！?/p>

傳統(tǒng)疫苗研制的技術(shù)路線包括滅活疫苗和減毒病毒疫苗，一般要在細(xì)胞里對(duì)病毒進(jìn)行擴(kuò)增，再進(jìn)一步純化，直至疫苗僅僅包含所需的病毒成分，但這些步驟中，病毒是具有活性的，可能有致病的風(fēng)險(xiǎn)。而且在添加佐劑等物質(zhì)的過程中，也會(huì)增加可能對(duì)人體有害的風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于人源細(xì)胞載體疫苗而言，傳統(tǒng)疫苗研制中存在的風(fēng)險(xiǎn)都能消除，因?yàn)檩d體本身就是來自于人體細(xì)胞。徐建青告訴第一財(cái)經(jīng)記者：“我們疫苗載體來自于人體自身的細(xì)胞，不具有感染性，比病毒安全。而且還能用新的基因工程技術(shù)對(duì)它的刺突蛋白進(jìn)行改造，而傳統(tǒng)的滅活與減毒疫苗很難做到?！?/p>

另一方面，人源細(xì)胞作為載體，不僅僅能夠表達(dá)病毒的蛋白，還能表達(dá)人體的某些細(xì)胞因子，與特定的滅活方式結(jié)合，可以省去佐劑的使用，預(yù)計(jì)對(duì)老年人也能達(dá)到較強(qiáng)的保護(hù)作用。“這在目前其他疫苗的平臺(tái)上也是很難實(shí)現(xiàn)的?！毙旖ㄇ鄬?duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示。

計(jì)劃開始于5年前

目前在全球20多個(gè)疫苗研發(fā)的平臺(tái)上，還沒有看到這種人源細(xì)胞載體的疫苗出現(xiàn)。但科學(xué)家告訴第一財(cái)經(jīng)記者，很多實(shí)驗(yàn)室都擁有實(shí)現(xiàn)這種技術(shù)的方法。

帝國理工大學(xué)免疫醫(yī)學(xué)專家保羅·邁凱（Paul McKay）研究員對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示：“這是一種模擬病毒粒子的方法，非常有意思。讓人體細(xì)胞表達(dá)冠狀病毒蛋白，并將這種蛋白加入到人體細(xì)胞表面。我們的實(shí)驗(yàn)室和很多其他實(shí)驗(yàn)室也都可以做到。但是如果僅僅是把表達(dá)了病毒蛋白的人體細(xì)胞直接注入到人體，這不一定能成功?！?/p>

邁凱教授表示，人體細(xì)胞還擁有很多其他的蛋白，因此這種方法可能無法激發(fā)人體高度的免疫反應(yīng)。不過徐建青教授告訴第一財(cái)經(jīng)記者，在大約5年前，他的團(tuán)隊(duì)就已經(jīng)把這種方法運(yùn)用到流感疫苗和艾滋病疫苗的研發(fā)中，并在靈長類動(dòng)物身上做過試驗(yàn)，免疫反應(yīng)得到初步的驗(yàn)證。

法國巴斯德研究所疫苗創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)室主任弗雷德里克-唐吉（Frederic Tangy）教授對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示：“如果這種方法是在人體細(xì)胞上表達(dá)S蛋白，并將其純化，那么這還是非常經(jīng)典的方法。但是否人體免疫會(huì)產(chǎn)生排異反應(yīng)呢？傳統(tǒng)使用的避免排異的方法，一般是使用倉鼠細(xì)胞，而且要加入佐劑?！?/p>

唐吉教授還提出，S蛋白是優(yōu)質(zhì)的免疫原，能夠有效誘導(dǎo)中和抗體，因此S蛋白的三聚體構(gòu)象也是一個(gè)重要的問題。對(duì)此，徐建青向第一財(cái)經(jīng)記者表示：“病毒的膜蛋白在人體細(xì)胞膜上的表達(dá)和在病毒膜上是一樣的，空間構(gòu)象一致，不會(huì)出現(xiàn)有效性缺失的問題?！?/p>

由于此前這種人源細(xì)胞疫苗還沒有在臨床上驗(yàn)證，因此對(duì)人體免疫反應(yīng)的安全性和有效性仍然有待驗(yàn)證。“這次新冠肺炎給我們加速臨床試驗(yàn)提供了重要機(jī)遇。”徐建青告訴第一財(cái)經(jīng)記者。

在3月6日召開的國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制新聞發(fā)布會(huì)上，國家衛(wèi)健委科技發(fā)展中心主任鄭忠偉表示，按照預(yù)期，到4月份，我國部分疫苗有望進(jìn)入臨床研究或者應(yīng)急使用。對(duì)此，徐建青對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示：“從擴(kuò)增速度上講，4月份能夠完成中試生產(chǎn)，有機(jī)會(huì)進(jìn)入臨床研究?！?/p>

人源細(xì)胞疫苗如果研制成功，也將成為全球首創(chuàng)，這是中國技術(shù)的一次重大創(chuàng)新。徐建青對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示：“如果在這次新冠疫苗的研發(fā)中，還是墨守陳規(guī)，遵循老路，那么就將錯(cuò)失一次極好的科研攻關(guān)的機(jī)會(huì)?！?/p>

不過在沒有足夠的數(shù)據(jù)來證明疫苗有效之前，徐建青團(tuán)隊(duì)仍需要通過動(dòng)物試驗(yàn)不斷對(duì)疫苗的成分和方法進(jìn)行篩選和改進(jìn)。按照徐建青的設(shè)想，他希望能只用S蛋白中的受體結(jié)合區(qū)RBD蛋白來活化人體的中和抗體，從而取代完整的S蛋白。但目前仍沒有得到足夠的數(shù)據(jù)來支撐他們做出決定。

“之前的研究數(shù)據(jù)提示，非RBD區(qū)的抗體可能是有害的，會(huì)形成抗體依賴致病加重現(xiàn)象。最理想的是只用RBD作為靶點(diǎn)，誘發(fā)中和抗體，這樣對(duì)老年患者也更有利。如果不行，那么可能要把靶點(diǎn)范圍擴(kuò)大到整個(gè)S蛋白?！毙旖ㄇ喔嬖V第一財(cái)經(jīng)記者。目前其團(tuán)隊(duì)正在密切監(jiān)測實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

三周產(chǎn)能可達(dá)50萬人份

徐建青團(tuán)隊(duì)首創(chuàng)的這款人源細(xì)胞疫苗是否能順利進(jìn)入商業(yè)化？在他看來，目前最重要的工作是單獨(dú)建一個(gè)全新的配合人源細(xì)胞載體的生產(chǎn)設(shè)施平臺(tái)。“只要平臺(tái)建好，生產(chǎn)工藝盡快驗(yàn)證，后面就完全可以按照成熟的生產(chǎn)流程來走?！毙旖ㄇ喔嬖V第一財(cái)經(jīng)記者。

新平臺(tái)的建設(shè)對(duì)于未來用同樣的方法來研制針對(duì)其他疾病的疫苗至關(guān)重要。徐建青對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示：“我們是希望把人源細(xì)胞載體變成一個(gè)全新的平臺(tái)，從而推動(dòng)整個(gè)疫苗技術(shù)的加速發(fā)展。以后換一個(gè)免疫原就又能做其他疫苗的開發(fā)，也非?？?，而不是僅僅針對(duì)冠狀病毒?！?/p>

盡管此前沒有人源細(xì)胞疫苗商業(yè)化的經(jīng)驗(yàn)，但徐建青通過與一些疫苗廠商交流了解到，現(xiàn)在的疫苗從運(yùn)輸物流到制劑的保存方法等工藝都已經(jīng)發(fā)展得相當(dāng)成熟?！拔冶緛碜顡?dān)心的是疫苗保存液的問題，現(xiàn)在看來問題不是很大，這些廠商都有技術(shù)儲(chǔ)備?！毙旖ㄇ喔嬖V第一財(cái)經(jīng)記者。他表示，希望通過后續(xù)盡可能縮短生產(chǎn)的時(shí)間來彌補(bǔ)摸索工藝可能會(huì)耽擱的時(shí)間。

徐建青說道，人源細(xì)胞疫苗的生產(chǎn)成本相比較于滅活疫苗、核酸疫苗等其他幾種疫苗的生產(chǎn)成本要更低。而且核酸疫苗可能會(huì)面臨更大的生產(chǎn)方面的挑戰(zhàn)。

他告訴第一財(cái)經(jīng)記者，由于人源細(xì)胞疫苗只需要做細(xì)胞擴(kuò)增，省去了病毒接種、擴(kuò)增和純化的步驟，因此生產(chǎn)會(huì)速度會(huì)更快。團(tuán)隊(duì)還考慮使用高能射線進(jìn)行滅活，對(duì)疫苗沒有污染。

目前徐建青團(tuán)隊(duì)已經(jīng)在與下游的廠商對(duì)接。他預(yù)測，3周疫苗的產(chǎn)能至少可以達(dá)到5-10萬人份。

根據(jù)中國疫苗協(xié)會(huì)官方發(fā)布消息，目前有包括中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所、康希諾生物股份公司、北京科興生物制品有限公司等在內(nèi)的18家會(huì)員機(jī)構(gòu)正在開展新冠疫苗的研發(fā)，涉及醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)、國有企業(yè)和民營企業(yè)，其中包括近10家上市公司，這些企業(yè)的技術(shù)路線包括滅活疫苗、重組基因工程疫苗、腺病毒載體疫苗、核酸疫苗、減毒流感病毒疫苗載體疫苗等。

上海公共衛(wèi)生臨床中心金俠研究員對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示：“疫苗的臨床試驗(yàn)和批準(zhǔn)上市都要花時(shí)間的，而且還有一個(gè)很現(xiàn)實(shí)的問題就是，與SARS疫苗一樣，如果疫情在臨床試驗(yàn)開展前就結(jié)束了，那么三期臨床就很難再開展下去了。”盡管如此，金俠仍然認(rèn)為，為科學(xué)打基礎(chǔ)很重要。

全球目前多個(gè)國家也都在積極參與研發(fā)新冠肺炎疫苗，其中也有與中國相關(guān)機(jī)構(gòu)合作研發(fā)的項(xiàng)目。2月28日，世界衛(wèi)生組織總干事譚德塞表示，目前全球共有20多種新冠肺炎疫苗正處于研發(fā)階段，一些治療方法正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)于幾周內(nèi)將獲得首批結(jié)果。

責(zé)編/楊鑫