黃紅云院長(zhǎng)



陳琳教授

        2007年金秋10月，國(guó)際神經(jīng)修復(fù)學(xué)會(huì)（interna-tional association of neural restoration，IANR）在眾多國(guó)內(nèi)外學(xué)者的支持下于中華人民共和國(guó)香港特別行政區(qū)正式注冊(cè)成立。11月24日，以“神經(jīng)修復(fù)”為主題的學(xué)術(shù)沙龍—神經(jīng)修復(fù)醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)沙龍?jiān)诒本┡e辦，首次提出了“神經(jīng)修復(fù)學(xué)”這一新概念。
        2008年5月15日～18日，召開了首屆國(guó)際神經(jīng)修復(fù)學(xué)會(huì)年會(huì)，來自英國(guó)、美國(guó)、西班牙、法國(guó)、澳大利亞、日本、阿根廷、羅馬尼亞等五大洲近10個(gè)國(guó)家以及來自中國(guó)科學(xué)研究單位、大學(xué)和醫(yī)院的30多位該領(lǐng)域國(guó)際頂尖專家齊聚北京，從多方位、多角度、多層次詮釋和探討“神經(jīng)修復(fù)學(xué)”這一新理念、新領(lǐng)域。這標(biāo)志著一個(gè)新學(xué)科—“神經(jīng)修復(fù)學(xué)”第一次登上國(guó)際舞臺(tái)，躋身于世界學(xué)科之林。
        本文就該學(xué)科若干問題作一闡述，供有志于“神經(jīng)修復(fù)學(xué)”基礎(chǔ)和臨床的同道參考，以期共同推動(dòng)學(xué)科的完善和發(fā)展。

        一、產(chǎn)生背景

        神經(jīng)系統(tǒng)退行性改變和損傷后再生修復(fù)與功能重建，一直是神經(jīng)科學(xué)研究者亟待探索解決的重大課題，也是他們所面臨的最難以逾越的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。由于中樞神經(jīng)組織在結(jié)構(gòu)上的脆弱性和功能上的復(fù)雜性，其損傷往往意味著巨大的、不可逆的破壞，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量與生命安全。隨著世界人口數(shù)量劇增、交通日益發(fā)達(dá)、生活節(jié)奏不斷加快、人口老齡化及各種環(huán)境污染等因素的影響，顱腦和脊髓外傷、腦血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)先天性疾病和罹患神經(jīng)退變性疾病的人數(shù)急劇上升，廣大患者提高生活質(zhì)量、加強(qiáng)幸福指數(shù)的熱切希望，使神經(jīng)修復(fù)和再生研究成為人們高度關(guān)注的醫(yī)學(xué)熱門主題。
        近半個(gè)世紀(jì)以來，特別是最近20多年，神經(jīng)科學(xué)飛速進(jìn)步，神經(jīng)再生修復(fù)領(lǐng)域的研究不斷創(chuàng)新并取得突破性成果。隨著細(xì)胞移植、基因技術(shù)、干細(xì)胞技術(shù)、組織工程技術(shù)、顯微外科技術(shù)的發(fā)展和完善，以及人類對(duì)于神經(jīng)科學(xué)的基礎(chǔ)和臨床研究的不斷深入，很多傳統(tǒng)上認(rèn)為無有效方法治療的神經(jīng)疾病和損害已可以得到根本治療。大量研究充分證明，對(duì)中樞神經(jīng)病變?cè)谝欢ǔ潭壬线M(jìn)行結(jié)構(gòu)修復(fù)和功能重建在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中是可行的，在臨床上也是可能的，這就逐步形成“神經(jīng)修復(fù)學(xué)”這一嶄新研究領(lǐng)域和知識(shí)體系 。

        二、“神經(jīng)修復(fù)學(xué)”的定義

        “神經(jīng)修復(fù)學(xué)”是專門研究神經(jīng)系統(tǒng)再生修復(fù)和功能重建的神經(jīng)科學(xué)亞學(xué)科，包括相應(yīng)基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用研究。它是采用組織或細(xì)胞移植、生物工程、生物物理以及藥物或化學(xué)等各種干預(yù)策略，在原有神經(jīng)解剖和功能的基礎(chǔ)上，促進(jìn)被破壞或受損害神經(jīng)的再生修復(fù)，重建神經(jīng)解剖投射通路和環(huán)路，改善神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)，最終達(dá)到神經(jīng)功能恢復(fù)和重建的目的。
        “神經(jīng)修復(fù)學(xué)”的研究治療范圍包括神經(jīng)系統(tǒng)外傷性損傷、退行性變性損害、缺血缺氧性損害、脫髓鞘性損害、腦血管疾病后遺癥、運(yùn)動(dòng)障礙性疾病、中毒性和物理因素?fù)p害、遺傳性和先天性或發(fā)育性神經(jīng)系統(tǒng)損害以及其他神經(jīng)系統(tǒng)退變和損害。
        對(duì)于“神經(jīng)修復(fù)學(xué)”的英文名稱，建議根據(jù)英語構(gòu)詞法來確定，neuro-表示神經(jīng)，restoratation有恢復(fù)、修復(fù)之意，-ology是表示學(xué)科的常用后綴，故建議今后使用neurorestoratology為“神經(jīng)修復(fù)學(xué)”的英文專有名詞，“神經(jīng)修復(fù)科學(xué)”可用 neurorestoration science表示。一些派生詞包括：“神經(jīng)修復(fù)科”depart-ment of neurorestoratology或 department of neuroresto-ration science、“神經(jīng)修復(fù)科醫(yī)生”neurorestoratologist、“神經(jīng)修復(fù)科學(xué)家”neurorestoration scientist等。

        三、體現(xiàn)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)（translational medicine）鮮明特色

        神經(jīng)科學(xué)的科研進(jìn)展日新月異，然而大部分成果應(yīng)用于臨床卻需要漫長(zhǎng)的過程。在現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域，盲人摸象的弊端初見端倪，對(duì)一個(gè)整體的人和一個(gè)整體的疾病缺乏整體性的研究。而干預(yù)的最初設(shè)想，也就是建立低等動(dòng)物模型 → 干預(yù)低等動(dòng)物模型 → 建立大的哺乳動(dòng)物及靈長(zhǎng)類模型 → 干預(yù)大的哺乳動(dòng)物及靈長(zhǎng)類模型 → 臨床試驗(yàn)治療 → 臨床常規(guī)治療這一模式，又是目前生物醫(yī)學(xué)界備受推崇和需要嚴(yán)格遵循的現(xiàn)代經(jīng)典醫(yī)學(xué)模式。
        誠(chéng)然，經(jīng)典模式對(duì)一些非致死性、并不嚴(yán)重的疾病，無疑是研究工作應(yīng)遵循的最佳指南，可最大限度保證患者安全；但對(duì)一些嚴(yán)重影響人類生命健康和生活質(zhì)量的難治性和致死性疾病，如運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元?。ㄔ\斷后生存期僅3～5年），以及一些我們目前束手無策的嚴(yán)重機(jī)體損傷，如完全性晚期脊髓損傷，我們應(yīng)該如何選擇呢？是坐以待斃、無所作為還是勇敢地創(chuàng)新和突破？轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是近年來國(guó)際醫(yī)學(xué)健康領(lǐng)域出現(xiàn)的新概念，倡導(dǎo)從臨床工作中發(fā)現(xiàn)和提出問題，由基礎(chǔ)研究人員進(jìn)行深入研究，然后再將基礎(chǔ)科研成果快速轉(zhuǎn)向臨床應(yīng)用，基礎(chǔ)與臨床科技工作者密切合作，以提高醫(yī)療總體水平 。
        “神經(jīng)修復(fù)學(xué)”目標(biāo)鎖定難治性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，強(qiáng)調(diào)基礎(chǔ)與臨床的緊密結(jié)合和有機(jī)整合，突出“以臨床始終把握研究方向，以基礎(chǔ)不斷充實(shí)研究?jī)?nèi)涵”。學(xué)科的主旨就是推動(dòng)“神經(jīng)修復(fù)學(xué)”基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用研究快速協(xié)調(diào)發(fā)展，打破神經(jīng)修復(fù)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究、藥物研發(fā)和臨床醫(yī)學(xué)之間的屏障，建立彼此的直接聯(lián)系，縮短從實(shí)驗(yàn)室到病床的過程，體現(xiàn)國(guó)際上轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)最新理念和核心價(jià)值，將“神經(jīng)修復(fù)學(xué)”基礎(chǔ)研究獲得的成果快速轉(zhuǎn)化為臨床治療新方法，讓患者更快地受益于醫(yī)學(xué)科技成果。

        四、強(qiáng)調(diào)神經(jīng)功能修復(fù)

        與“神經(jīng)修復(fù)”類似的概念有“神經(jīng)再生”，同樣，與“神經(jīng)修復(fù)學(xué)”類似的學(xué)科還有“神經(jīng)再生學(xué)”。中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷修復(fù)的關(guān)鍵是促進(jìn)中樞神經(jīng)再生，但中樞神經(jīng)再生并不一定意味著修復(fù)和重新獲得受到損傷的神經(jīng)功能。
        “神經(jīng)修復(fù)學(xué)”包括神經(jīng)結(jié)構(gòu)修復(fù)和神經(jīng)功能恢復(fù)兩個(gè)方面的內(nèi)容，在強(qiáng)調(diào)解剖結(jié)構(gòu)修復(fù)的同時(shí)，更強(qiáng)調(diào)功能恢復(fù)。我們認(rèn)為，“神經(jīng)修復(fù)”比“神經(jīng)再生”有更廣泛的內(nèi)涵和更深遠(yuǎn)的臨床實(shí)踐意義。研究表明，大鼠少至5％的殘留纖維即可使癱瘓后肢恢復(fù)部分或全部關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)；當(dāng)殘留纖維達(dá)到10％時(shí)，截癱動(dòng)物可站立甚至行走。因此，很少量殘留纖維即可恢復(fù)較好功能，殘留纖維稍有增加便有更大程度功能改善。當(dāng)殘留比例超過40％時(shí)，大鼠后肢運(yùn)動(dòng)功能可達(dá)到正常。
        在帕金森?。≒arkinsons disease，PD）患者臨床上出現(xiàn)的癥狀和體征中，基底節(jié)多巴胺（dopamine，DA）通常要耗竭至正常的10％～15％。早期PD癥18狀肢體對(duì)側(cè)殼核F-dopa放射性積聚減少30％，提示黑質(zhì)DA細(xì)胞缺失大約30％是出現(xiàn)PD癥狀的閾值。有理由推測(cè)，人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)（腦和脊髓）只要10％～15％的神經(jīng)結(jié)構(gòu)完整，就可保持近85％～90％的功能。由于臨床治療最重要和根本的目標(biāo)是獲得功能上的恢復(fù)，而當(dāng)10％～15％解剖結(jié)構(gòu)獲得修復(fù)時(shí)，功能就很可能獲得質(zhì)的飛躍。
        所以，實(shí)踐中如果將治療目標(biāo)確定為修復(fù)10％的神經(jīng)結(jié)構(gòu)，那么，中樞神經(jīng)臨床修復(fù)治療就是現(xiàn)實(shí)可行的。修復(fù)易，有修復(fù)意義的再生難，而以獲得功能恢復(fù)為核心的神經(jīng)修復(fù)更現(xiàn)實(shí)，也具有更大的可操作性。

        五、“神經(jīng)修復(fù)學(xué)”部分重要?dú)v史事件

        1850年，Waller變性首次描述，即神經(jīng)斷裂后軸漿流動(dòng)阻斷，遠(yuǎn)側(cè)軸突失去營(yíng)養(yǎng)，2～3d斷成顆粒。然后逐步由吞噬細(xì)胞清除，神經(jīng)內(nèi)管有縱向排列的細(xì)胞突形成。1871年，Hueter介紹神經(jīng)外膜縫合橋接誘導(dǎo)修復(fù)周圍神經(jīng)損傷。1890年，Thompson 首先用貓的大腦皮層組織移植到成年狗的大腦皮層。1903年，Dunn采用未成熟的神經(jīng)組織進(jìn)行神經(jīng)組織移植。1906年，Balance將面神經(jīng)遠(yuǎn)端縫合至副神經(jīng)或舌下神經(jīng)。1920年，Ingvars發(fā)現(xiàn)電場(chǎng)對(duì)神經(jīng)纖維的導(dǎo)向方面起重要作用，能影響神經(jīng)的生長(zhǎng)。
        1980年，Richardson等首次通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，SC可增加軸突延伸。1981年，陳中偉采用橈動(dòng)脈為血管蒂橈神經(jīng)淺支翻轉(zhuǎn)移植修復(fù)上臂橈神經(jīng)缺損8～12cm。
        1990年9月，世界醫(yī)學(xué)會(huì)第41屆大會(huì)通過了胎兒組織移植的報(bào)告。截至1994年底，中國(guó)已有56個(gè)單位進(jìn)行了1910例腦組織移植，臨床治療疾病包括PD、大腦萎縮、小腦萎縮、腦血管病后遺癥、腦外傷后遺癥、腦發(fā)育不全、癲癇、精神病、席漢病、垂體性侏儒癥、中樞性尿崩癥、脊髓損傷、扭轉(zhuǎn)痙攣及癡呆癥等。
        2002年，Kim等用不同的誘導(dǎo)方案同樣得到了神經(jīng)電生理、行為特性與DA能神經(jīng)元相似的神經(jīng)細(xì)胞，將這些細(xì)胞移植治療 PD鼠模型，能緩解動(dòng)物的癥狀。2003年，Willing等將臍血間充質(zhì)干細(xì)胞移植入局灶性腦缺血成年大鼠24小時(shí)后，觀察到成年大鼠記憶功能改善。
        2005年，Kondziolka等報(bào)道神經(jīng)細(xì)胞移植治療皮層下運(yùn)動(dòng)區(qū)卒中患者二期隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果，證實(shí)安全可行。2007年，黃紅云等報(bào)道將嗅鞘細(xì)胞移植用于腦性癱瘓、腦卒中后遺癥、多發(fā)性硬化、顱腦損傷后遺癥等中樞神經(jīng)系統(tǒng)難治性疾病探索性治療，取得初步療效。

        六、展望

        “神經(jīng)修復(fù)學(xué)”包括目前神經(jīng)內(nèi)、外科，骨科，康復(fù)科，兒科，理療科以及高壓氧科等學(xué)科的部分治療病種。在最近的幾年內(nèi)，應(yīng)完善“神經(jīng)修復(fù)學(xué)”的研究隊(duì)伍，逐步確定其研究?jī)?nèi)涵。雖然夢(mèng)想變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)需做大量工作，但正如輸血治療在幾百年前被認(rèn)為是癡人說夢(mèng)一樣，其重要價(jià)值是不可低估的。人類健康水準(zhǔn)需要不斷提高，生命質(zhì)量需要尊重和關(guān)注，學(xué)科協(xié)作需要更加密切，醫(yī)學(xué)探索需要不斷創(chuàng)新。
        每一小步醫(yī)學(xué)科學(xué)進(jìn)步均凝聚著探索者的心血，都是組成人類進(jìn)步的一個(gè)臺(tái)階，該過程無疑將會(huì)得到更多同道的理解和參與?；仡欉^去，我們對(duì)先輩的不懈探求無限景仰；展望未來，我們更充滿希望。神經(jīng)修復(fù)，特別是在中樞神經(jīng)修復(fù)領(lǐng)域，黑暗正逐漸淡去，曙光已悄然而至。