T細(xì)胞抑制與天然免疫反應(yīng)

                                                        ——訪中科院生物物理所唐宏研究員

        在中國(guó)科學(xué)院、科技部和國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)的支持下，中科院生物物理所感染免疫中心的研究人員在T細(xì)胞抑制天然免疫細(xì)胞炎癥反應(yīng)方面取得突破性進(jìn)展，研究工作發(fā)表在《自然•醫(yī)學(xué)》雜志。本刊記者就相關(guān)問(wèn)題，采訪了中科院生物物理所唐宏研究員。
        據(jù)唐宏介紹，天然免疫系統(tǒng)是人體抵御病毒入侵的第一道防線，在病毒感染的數(shù)小時(shí)內(nèi)，天然免疫系統(tǒng)首先識(shí)別病毒并產(chǎn)生抗病毒的干擾素，同時(shí)產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。經(jīng)典的免疫調(diào)控理論證明，這種天然免疫反應(yīng)對(duì)于數(shù)天后產(chǎn)生的T細(xì)胞免疫并清除病毒感染，起著至關(guān)重要的調(diào)控作用。唐宏研究員和海外團(tuán)隊(duì)成員付陽(yáng)心教授共同培養(yǎng)的博士生趙潔等人通過(guò)多年的研究,發(fā)現(xiàn)在肝炎病毒感染的極早期（<2天），未被激活的T細(xì)胞對(duì)于控制天然免疫細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)起到至關(guān)重要的抑制作用。病毒感染適應(yīng)性免疫系統(tǒng)有缺陷的裸鼠或剔除T細(xì)胞的小鼠后，小鼠因天然免疫系統(tǒng)被激活導(dǎo)致的炎癥因子飆升而劇烈死亡；過(guò)繼性輸入T細(xì)胞或者進(jìn)一步剔除自然殺傷細(xì)胞（NK）后，小鼠重新存活，炎癥反應(yīng)也得到了有效抑制。這一發(fā)現(xiàn)加深了人們對(duì)于炎癥反應(yīng)的認(rèn)識(shí)，并提出了T細(xì)胞參與天然免疫反應(yīng)的負(fù)性調(diào)控的新理論。這一發(fā)現(xiàn)同時(shí)對(duì)于臨床上深入了解病毒性感染的炎癥反應(yīng)和病毒清除機(jī)理，以及免疫低下病人（新生兒，老年人，器官移植患者或艾滋病人）機(jī)會(huì)性感染的控制具有極高的理論價(jià)值。
        唐宏告訴記者，所謂的炎癥是所有具有血管系統(tǒng)的活體組織對(duì)損傷因子所發(fā)生的防御反應(yīng)。炎癥的局部臨床特征是紅、熱、腫、痛和組織/器官功能障礙。紅、熱是由于炎癥局部血管擴(kuò)張、血流加快所致。腫脹是由于局部炎癥性充血、血液成分滲出引起。由于滲出物壓迫和某些炎癥介質(zhì)直接作用于神經(jīng)末梢而引起疼痛。基于炎癥的部位、性質(zhì)和嚴(yán)重程度將引起不同的功能障礙，如肺炎影響氣血交換，從而引起缺氧和呼吸困難和窘迫等。
        炎癥反應(yīng)是多細(xì)胞和多因子共同參與的過(guò)程。吞噬細(xì)胞是啟動(dòng)炎癥反應(yīng)的重要效應(yīng)細(xì)胞，包括巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞。中性粒細(xì)胞存在于外周血，壽命短，數(shù)量多；巨噬細(xì)胞是從血液中的單核細(xì)胞分化而來(lái)，分布于不同組織中，壽命長(zhǎng)，形體大，富含細(xì)胞器。吞噬細(xì)胞通過(guò)其表面表達(dá)的多種受體（甘露糖受體，葡聚糖受體，Toll樣受體等）迅速識(shí)別入侵的外源微生物，被識(shí)別的微生物及其產(chǎn)物通過(guò)內(nèi)化被攝入細(xì)胞內(nèi)，形成吞噬體，吞噬體繼而與溶酶體結(jié)合形成吞噬溶酶體，微生物通過(guò)氧依賴或非氧依賴途徑被殺傷。被激活的吞噬細(xì)胞同時(shí)分泌大量的促炎癥因子（pro-inflammatory cytokines）和趨化因子（chemokines），例如IL-1β、TNF、IL-6、CXCL8和IL-12等，這些細(xì)胞因子可發(fā)揮多種非特異性效應(yīng)，包括致炎、致熱、趨化炎癥細(xì)胞、激活免疫細(xì)胞、抑制病毒復(fù)制、胞毒作用等。NK細(xì)胞也是參與炎癥反應(yīng)的重要細(xì)胞，其在多種細(xì)胞因子的刺激下而被激活，活化的自然殺傷細(xì)胞主要?dú)腥景麅?nèi)寄生微生物并產(chǎn)生細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子又可進(jìn)一步促進(jìn)炎癥細(xì)胞發(fā)揮作用而產(chǎn)生級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)。此外DC細(xì)胞、γδT細(xì)胞、B1細(xì)胞、肥大細(xì)胞、NKT細(xì)胞、上皮細(xì)胞等在一定范圍內(nèi)參與炎癥反應(yīng)。
        由此可見(jiàn)，炎癥反應(yīng)的防御作用是以血管系統(tǒng)改變?yōu)橹行牡囊幌盗芯植糠磻?yīng)，有利于清除消滅致病因子，液體的滲出可稀釋毒素、吞噬搬運(yùn)壞死組織，以利于再生和修復(fù)，使致病因子局限在炎癥部位而不致蔓延全身。因此，炎癥是機(jī)體的防御性反應(yīng)，通常對(duì)機(jī)體是有利的，如果沒(méi)有炎癥反應(yīng)，人們將不能長(zhǎng)期生存于這個(gè)充滿致炎因子的自然環(huán)境中。另一方面，炎癥對(duì)機(jī)體也有潛在的危害性，嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)可危及病人的生命。例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎就是通過(guò)細(xì)胞免疫產(chǎn)生的細(xì)胞因子，促進(jìn)骨膜增殖和炎癥反應(yīng)，引起骨和軟骨的破壞；失控的炎癥反應(yīng)是SARS患者死亡的主要原因；發(fā)生于腦實(shí)質(zhì)或腦膜的炎癥可引起顱內(nèi)壓升高，甚至形成腦疝，致使生命中樞受壓而造成病人死亡；此外，聲帶急性炎癥水腫可導(dǎo)致窒息。
        這項(xiàng)研究，是由中科院生物物理所感染免疫中心唐宏等9名研究人員和百人計(jì)劃研究員以及7名“海外知名學(xué)者”免疫團(tuán)隊(duì)組成，共同就病毒性肝炎等重大傳染性疾病開(kāi)展廣泛深入的合作研究。這種合作模式在過(guò)去的兩年中，已在慢性乙肝和丙肝的免疫應(yīng)答機(jī)制以及免疫干預(yù)手段方面取得多項(xiàng)實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，同時(shí)在免疫遺傳學(xué)和結(jié)構(gòu)免疫學(xué)等交叉研究領(lǐng)域也取得了喜人的成果。這種合作模式的進(jìn)一步發(fā)展無(wú)疑對(duì)免疫學(xué)和循征醫(yī)學(xué)（translational medicine）研究起積極推動(dòng)作用。