癌癥，作為目前尚未解決的全球性醫(yī)療難題，不僅讓醫(yī)生們束手無策，更是讓普通百姓心懷恐懼。目前，各國科學(xué)家都在積極致力于癌癥基因組學(xué)、癌癥的個體化分型診療等方面的研究，舉全人類之力，向癌癥進軍。
　　攻克癌癥這一目標(biāo)，是否仍然遙不可及？
　　癌癥是如何“冒”出來的？
　　科學(xué)界認為，造成癌癥最重要的因素之一是基因的突變。一些“壞”的突變扮演了腫瘤“制造者”的角色。如果將人體看作是一部智能計算機，那么DNA序列就是其中最基本的程序語言，這些程序語言存在于人體細胞的基因組中，組合成不同的指令，令人體這臺“計算機”正常運行?；虿粩鄰?fù)制，在復(fù)制過程中可能產(chǎn)生變異，當(dāng)變異或基因錯誤影響了體細胞的基本功能時，就可能引起癌癥等疾病的產(chǎn)生。
　　與細菌、病毒等外來病原體不同，腫瘤是人體細胞自身發(fā)生突變的結(jié)果，人體的免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的識別、清除能力有限。利用基因工程T細胞受體、基因工程抗體等多種手段，提高免疫系統(tǒng)對癌變細胞的識別能力，并設(shè)法將這些“壞分子”除掉，以期開發(fā)出腫瘤治療性T細胞受體或抗體，這是李懿和他的團隊目前正在做的事情。

李懿其人

　　李懿，中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員、廣東省領(lǐng)軍人才。本科畢業(yè)于湖南（湘雅）醫(yī)科大學(xué)，英國萊斯特大學(xué)生命科學(xué)院生物系博士。

李懿教授

　　1991年至2011年在英國從事科研工作，在此期間，以骨干成員身份參加“歐共體第7構(gòu)架項目”。主要從事蛋白質(zhì)工程的研究，對蛋白質(zhì)的引導(dǎo)進化（Directed Evolution）和結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系進行深入研究，特別對抗體、T細胞受體（TCR）的研究有豐富的經(jīng)驗，發(fā)表SCI論文近20篇，主要發(fā)表在Nature Biotechnology，Nature Medicine，JBC，Molecular Cancer Therapy等雜志上，并獲得或已申請專利超過10項，先后多次受邀到英國、德國、美國、愛爾蘭舉行講座。
　　目前主要的研究領(lǐng)域是分子免疫學(xué)，在TCR方面，發(fā)明了TCR的引導(dǎo)進化技術(shù)，并以此分離優(yōu)化出了全球第一個人源高親和可溶性TCR。至今，他所領(lǐng)導(dǎo)的英國團隊已成功優(yōu)化出了多個人源高親和可溶性TCR，其中80%可溶性TCR的最終親和性能達到皮摩爾水平（與最好的抗體相當(dāng)）：該可溶性高親和TCR與單分子顯微技術(shù)聯(lián)合，可成功定量單個細胞上特異性pMHC的數(shù)目；自主研發(fā)了TCR（gp100）/抗CD3 scFv融合體，正在臨床試驗，用于治療黑色素瘤；同時與美國Pennsylvania大學(xué)合作，開發(fā)了一類用于HIV過繼免疫治療的高親和性TCR（HIV-GAG），現(xiàn)已進入臨床試驗階段。
　　他曾與世界上數(shù)家著名實驗室及公司從事過緊密的合作研發(fā)，其中有：美國NIH的Steven Rosenberg 實驗室、Pennsylvania大學(xué)的 Carl June實驗室、荷蘭Leids 大學(xué)Bart Roep實驗室、比利時Katholieke 大學(xué) Chantal Mathieu 實驗室、英國倫敦皇家學(xué)院（King’s College）Mark Peakman實驗室、英國Bristol 大學(xué) Andy Sewell實驗室、英國劍橋大學(xué) Anne Cooke 實驗室、法國Sanofi-Pasteur 公司、中科院高福實驗室等。

T細胞受體：使癌癥得治愈

　　李懿說：“今后十年，我們希望最終的研究成果能開發(fā)出一類新藥，希望能夠真正把一些藥物送到臨床上面，讓病人用到我們的藥物，讓他們的癌癥得到治愈?！?br/>　　他這么說，是因為他已經(jīng)在對癌癥的攻堅戰(zhàn)中看到了曙光。而這曙光就來自于他正在從事的研究—“高親和T細胞受體（High Affinity TCR，HAT）”。
何為T細胞受體？
　　T細胞受體（TCR）是T細胞表面重要的免疫分子，以α/β或γ/δ兩種異二聚體的形式存在，以α/β TCR為主；TCR屬免疫球蛋白超家族，與抗體的結(jié)構(gòu)極為相似，具有高變區(qū)和恒定區(qū)，其中高變區(qū)決定了TCR識別抗原的特異性和多樣性，使TCR具有對眾多外來抗原的特異識別和應(yīng)答的巨大潛力。TCR可介導(dǎo)T細胞特異性識別感染或瘤變細胞表面由MHC分子所呈遞的異?？乖?，從而誘發(fā)T細胞對感染或瘤變細胞的殺傷作用。

研究人員操作

　　用李懿的話說，高親和T細胞受體HAT可以是一種游離的分子，它與免疫效應(yīng)分子融合后就能連接T細胞和腫瘤細胞，因此病人的T細胞便能夠發(fā)揮功能：監(jiān)視癌細胞出現(xiàn)，并將其清除。人的細胞每時每刻都有可能發(fā)生癌變，在健康人群中，這些癌細胞被T細胞監(jiān)視并清除了，使得腫瘤不能發(fā)生；如果T細胞無法正常發(fā)揮其監(jiān)控作用或者癌細胞逃逸監(jiān)視，癌細胞不斷分裂生長，并創(chuàng)造適宜的微環(huán)境，腫瘤便得以發(fā)生。
　　T細胞受體不是新發(fā)現(xiàn)，但是在李懿投入到這項研究中來之前，當(dāng)時的學(xué)術(shù)界普遍認為T細胞受體很難達到高親和性狀態(tài)，從而無法像抗體那樣用于靶向治療。直到一直從事抗體工程研究的李懿于2005年運用體外引導(dǎo)進化技術(shù)，首次發(fā)表了人源高親和性TCR的研究成果，用他的實驗成果證明，我們完全能夠使T細胞受體達到高親和性研究成為蛋白工程的常規(guī)性工作。這一突破，從技術(shù)和理論上消除了之前認為T細胞不可能成為一個高親和性受體的偏見，使TCR用于腫瘤免疫治療成為可能。
　　“目前，針對任何一個T細胞受體，我們基本上都可以獲得高親和性的TCR，親和性可以達到皮摩爾的水平，有些甚至可能達到飛摩爾的水平，這是我們一個‘所謂的’新發(fā)現(xiàn)，為T細胞受體最終能被用于治療癌癥帶來了希望?！?br/>　　對于21世紀(jì)腫瘤治療的前景問題，李懿表現(xiàn)得比較樂觀：“我覺得也許不需要到本世紀(jì)中葉，我們就能治療很多種癌癥—不僅是治療，而是治愈。令癌癥不再成為造成死亡的主要原因。我們已經(jīng)比較清楚地看到很多癌癥的發(fā)病機理與免疫系統(tǒng)相互作用的關(guān)系。在這期間，不斷有新的發(fā)現(xiàn)，比如癌細胞微環(huán)境怎樣下調(diào)免疫功能，怎樣逃逸免疫識別……。這些新的發(fā)現(xiàn)為我們創(chuàng)造了很多治療癌癥的條件，判斷其中哪些是可被利用、可以實現(xiàn)的，這是今后十年可以實現(xiàn)突破的重大領(lǐng)域。”

基礎(chǔ)研究是開花結(jié)果的必要條件

　　我國是生物制藥大國，卻不是強國。對此，李懿說：“重視基礎(chǔ)研究，是最后開花結(jié)果的必要條件?！薄皻W美之所以比我們強，是因為他們在很早之前就在做基礎(chǔ)工作。我國在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)方面做了很多工作，也投入了很多，基礎(chǔ)上來了，其他自然就有了。再過十年，生物醫(yī)藥水平就會提高很多；另一方面，一些從海外回來的專家學(xué)者，如果他們從國外帶來的新技術(shù)、新想法，在國內(nèi)得以繼續(xù)開展，最終在我國研制出新成果的話，我們在這一領(lǐng)域的發(fā)言權(quán)自然就不一樣。”
　　“我們常常講創(chuàng)新，但我們很多所謂的創(chuàng)新都是在別人的后期做一些改良，在引領(lǐng)上沒有創(chuàng)新，我覺得這不是真正意義上的創(chuàng)新。創(chuàng)新應(yīng)該是在整個基礎(chǔ)領(lǐng)域國外從未提出過的，能讓別人跟著你的腳步往前走，這是我們需要下功夫的地方?！?br/>　　“我不想做皮毛，必須在基礎(chǔ)研究上有一定突破，走出新的路徑出來，達到免疫治療的目的?！被谶@樣的認識，李懿課題組將主體研究方向免疫治療分成了三個子方向，從分子生物學(xué)、生物化學(xué)和細胞免疫學(xué)對免疫分子及其治療手段進行全面探討。
　　“分子生物學(xué)實驗室的研究方向是免疫分子的引導(dǎo)分子進化（Directed  Molecular Evolution）及表達。我們將對免疫球蛋白及其超家族分子（Immunoglobulin and its super-family）進行分子解剖研究。尤其是對各種免疫分子由自然進化而產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)上的差別與變化進行深入的研究。我們將解析這些差別與變化與其生理功能的關(guān)系。”

李懿教授（前排中）及課題組成員

　　“生物化學(xué)實驗室的研究方向是免疫分子的蛋白熱動力學(xué)以及結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系。我們將對這些特性與下面幾項的關(guān)系進行深入研究，其中包括分子結(jié)構(gòu)的可塑性與功能特異性和多樣性的關(guān)系，復(fù)性、穩(wěn)定性、配體結(jié)合以及異體表達與結(jié)構(gòu)及熱動力學(xué)的關(guān)系。在此基礎(chǔ)上我們將對免疫分子的蛋白融合體的構(gòu)建、表達、多功能重現(xiàn)等進行廣泛的探討。此實驗室將與分子生物學(xué)和細胞免疫實驗室建立非常緊密的合作關(guān)系，并且將與細胞免疫實驗室合作用蛋白質(zhì)譜的方法進行腫瘤、病毒、自身抗原短肽的發(fā)現(xiàn)、篩選、甄別與鑒定?！?br/>　　“細胞免疫組的研究方向是免疫突觸（Immunologic synapse）的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)、作用機理及免疫生理效應(yīng)。本實驗室是要對T細胞受體的生理和/或非生理狀態(tài)（天然或突變狀態(tài)）以及由此而產(chǎn)生的免疫突觸變化的關(guān)系進行深入的研究。另外，我們將研究第二信號的作用機制、調(diào)節(jié)與控制，并結(jié)合第一信號因T細胞受體變化而產(chǎn)生的不同的效應(yīng)對免疫細胞激活進行深入探討。本實驗室將充分運用分子生物學(xué)與生化實驗室構(gòu)建的各種免疫分子，并驗證其生理功能。因此將與其他兩個實驗室建立非常緊密的合作關(guān)系?！?br/>　　興趣和專注使李懿站在了癌癥免疫治療的前列。而在這一領(lǐng)域，多國科學(xué)家正在與李懿一樣分秒必爭，希望能夠最終實現(xiàn)突破，幫助人類贏得與癌癥的戰(zhàn)爭。