徐書(shū)華，中科院上海生命科學(xué)院計(jì)算生物學(xué)研究所研究員、研究組長(zhǎng)、博士生導(dǎo)師。近5年在混合人群的遺傳結(jié)構(gòu)、環(huán)境適應(yīng)和基因定位策略研究方面取得了連續(xù)性的研究成果。他系統(tǒng)研究了混合人群的遺傳結(jié)構(gòu)和連鎖不平衡，構(gòu)建了首張歐亞混合人群的基因定位圖譜，并在全基因組水平量化分析了漢族人群的遺傳結(jié)構(gòu)及其對(duì)關(guān)聯(lián)分析的影響，系統(tǒng)研究了單基因疾病和復(fù)雜疾病基因的特征；在人群混合與環(huán)境適應(yīng)性方面，建立了檢測(cè)混合人群自然選擇的新策略，從全基因組水平揭示了美國(guó)黑人及藏族的環(huán)境適應(yīng)性；在遺傳混合與人群歷史研究方面，從基因組水平揭示了亞洲人群的精細(xì)遺傳結(jié)構(gòu)和混合模式，是迄今為止最全面的研究；他發(fā)展了利用遺傳混合和重組信息研究人群歷史的方法，首次從遺傳學(xué)角度估計(jì)了亞太地區(qū)人群的基因交流和擴(kuò)張時(shí)間。
　　中國(guó)人口最多的民族漢族，本身就是一個(gè)最大的“混血”人群，在漢族人群的基因組中可以鑒別出不同程度的周?chē)贁?shù)民族的遺傳成分。
　　混血兒常常給人留下深刻印象，如高爾夫球星泰格•伍茲、F1賽車(chē)手劉易斯•漢密爾頓、美國(guó)總統(tǒng)貝拉克•奧巴馬、奧斯卡獎(jiǎng)得主哈里•貝瑞等。曾經(jīng)一項(xiàng)有趣的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，混血面孔在“極具魅力臉孔”打分中占據(jù)壟斷地位。另一方面，大多數(shù)人都認(rèn)為混血兒似乎只是個(gè)體行為，即使中國(guó)到了今天這么開(kāi)放的時(shí)代，若是誰(shuí)家女兒嫁給了外國(guó)人生了一個(gè)混血兒，依然是一件很希奇的事情。而實(shí)際上，現(xiàn)代人類(lèi)在其漫長(zhǎng)的歷史長(zhǎng)河中，曾發(fā)生過(guò)不同規(guī)模的群體性“混血”事件，留下了如今各地廣泛存在的“混血”人群，典型的如大家熟識(shí)的美國(guó)黑人、拉丁美洲人群、中東和東南亞人群以及我國(guó)新疆的維吾爾族、哈薩克族等。徐書(shū)華就是鐘情于這類(lèi)人群遺傳學(xué)研究的一位青年科學(xué)家。
　　位于上海市岳陽(yáng)路320號(hào)的中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院，有一個(gè)由中科院和德國(guó)馬普學(xué)會(huì)共同建立的計(jì)算生物學(xué)研究所。徐書(shū)華是該所的研究員、博士生導(dǎo)師和研究組長(zhǎng)。想要了解他，就得先認(rèn)識(shí)他的研究領(lǐng)域—群體基因組學(xué)。據(jù)徐書(shū)華介紹，群體基因組學(xué)是從基因組水平揭示群體的遺傳結(jié)構(gòu)和多樣性特征并進(jìn)而研究基因組微觀進(jìn)化機(jī)制的一門(mén)學(xué)科，也可以簡(jiǎn)單地理解為是群體遺傳學(xué)在基因組時(shí)代的延續(xù)和擴(kuò)展。徐書(shū)華的主要興趣就是研究“混血”人群（也叫混合人群）的群體基因組學(xué)。

2011年6月徐書(shū)華（左）訪(fǎng)問(wèn)德國(guó)期間拜訪(fǎng)計(jì)算生物所前所長(zhǎng)Andreas Dress教授

　　徐書(shū)華與“混血”人群結(jié)緣是偶然的，他對(duì)“混血”人群的研究可以追溯到其博士研究生階段。他的博士論文是利用高密度的常染色體單核苷酸多態(tài)性數(shù)據(jù)研究現(xiàn)代人群的遺傳結(jié)構(gòu)，在分析數(shù)據(jù)的過(guò)程中，徐書(shū)華注意到了美國(guó)黑人的特殊遺傳結(jié)構(gòu)，尤其對(duì)“混血”人群的連鎖不平衡形成機(jī)制產(chǎn)生了興趣，于是對(duì)其做了一系列專(zhuān)門(mén)分析并寫(xiě)成英文手稿?！爱?dāng)我把論文手稿拿給金力老師看時(shí)，得到了他的高度贊賞”。徐書(shū)華至今回憶那段經(jīng)歷時(shí)仍然感到自豪。關(guān)于美國(guó)黑人的研究是他第一次與“混血”人群結(jié)緣，完成此次研究后，他很快意識(shí)到亞洲的“混血”人群基因組研究尚未受到關(guān)注，于是便一鼓作氣對(duì)新疆維吾爾族進(jìn)行了系統(tǒng)的研究，這也是關(guān)于歐亞“混血”人群的第一項(xiàng)群體基因組學(xué)研究。最終，關(guān)于“混血”人群的研究成為他博士論文的重要組成部分，其中有三章內(nèi)容是研究美國(guó)黑人和新疆維吾爾族的“混血”遺傳結(jié)構(gòu)特征和連鎖不平衡產(chǎn)生機(jī)制。相關(guān)研究結(jié)果最終分別發(fā)表在分子進(jìn)化領(lǐng)域最具影響力的學(xué)術(shù)期刊《分子生物學(xué)與進(jìn)化》和人類(lèi)遺傳學(xué)領(lǐng)域最具影響力期刊《美國(guó)人類(lèi)遺傳學(xué)雜志》上。隨后他的博士論文也入選復(fù)旦大學(xué)、上海市優(yōu)秀博士論文以及全國(guó)百篇優(yōu)秀博士論文。

發(fā)現(xiàn)現(xiàn)代人群“混血”普遍性

　　2006年，徐書(shū)華進(jìn)入中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院工作，繼續(xù)致力于“混血”人群研究。在金力老師的引薦下，他作為課題組長(zhǎng)參與了10個(gè)國(guó)家共同發(fā)起的國(guó)際合作計(jì)劃—“泛亞SNP計(jì)劃”，在研究設(shè)計(jì)和科學(xué)問(wèn)題的探討方面作出重要貢獻(xiàn)，并獨(dú)立承擔(dān)了幾乎全部的數(shù)據(jù)分析任務(wù)和研究報(bào)告撰寫(xiě)。2009年相關(guān)研究結(jié)果最終發(fā)表在美國(guó)著名綜合學(xué)術(shù)雜志《科學(xué)》上。這項(xiàng)研究被《科學(xué)》同期配發(fā)的新聞評(píng)論文章認(rèn)為是“迄今關(guān)于東亞和東南亞人群遺傳多樣性最全面的研究”。

2011年3月應(yīng)聘德國(guó)馬普青年學(xué)會(huì)和中科院共同支持的青年科學(xué)家小組組長(zhǎng)

　　對(duì)徐書(shū)華來(lái)說(shuō)，研究中最大的收獲是發(fā)現(xiàn)了亞洲人群間普遍存在的基因交流，即“混血”的普遍性。這意味著“混血”不是只出現(xiàn)在某些少數(shù)人群中的一個(gè)特例，而是現(xiàn)代人類(lèi)群體的常態(tài)。為此，盡管《科學(xué)》雜志對(duì)論文摘要的字?jǐn)?shù)有嚴(yán)格限制，徐書(shū)華還是特地在其中強(qiáng)調(diào)了該發(fā)現(xiàn)，也得到了其他共同作者的支持。雖然在這篇主題為亞洲人群遷移歷史的文章中，“混血”的發(fā)現(xiàn)似乎被人們忽略，但卻更加堅(jiān)定了徐書(shū)華投身“混血”人群研究的決心。
　　實(shí)際上，徐書(shū)華在其博士論文中就已經(jīng)注意到中國(guó)人口最多的民族漢族，本身就是一個(gè)最大的“混血”人群，在漢族人群的基因組中可以鑒別出不同程度的周?chē)贁?shù)民族的遺傳成分，徐書(shū)華后續(xù)的一系列研究工作正是建立在這一理解上。同年，徐書(shū)華與金力教授在《美國(guó)人類(lèi)遺傳學(xué)雜志》發(fā)表了關(guān)于漢族人群遺傳結(jié)構(gòu)的研究結(jié)果，該研究被列為雜志當(dāng)期“亮點(diǎn)文章”得到編輯的專(zhuān)門(mén)點(diǎn)評(píng)。

研究“混血”人群的環(huán)境適應(yīng)

　　“從基因組多樣性和遺傳結(jié)構(gòu)的角度，你完全可以把‘混血’人群看成是一個(gè)新的人群?！毙鞎?shū)華解釋道，“混血人群一般是由彼此隔離分化的祖先人群在近期大規(guī)?；蚪涣鳟a(chǎn)生的。隔離分化幾萬(wàn)年的人群，從原世居地遷移到數(shù)千里之隔的新地域，他們以及后代必然面臨新環(huán)境的壓力，經(jīng)受自然選擇，也就是混血人群必然要有一個(gè)適應(yīng)環(huán)境的過(guò)程?！?BR>　　實(shí)際上，新建立的人群如美國(guó)黑人，在遺傳結(jié)構(gòu)上顯著不同于其祖先人群，并且在新居住地新的環(huán)境中經(jīng)歷了上十個(gè)世代的適應(yīng)性演變，成為研究現(xiàn)代人類(lèi)適應(yīng)新環(huán)境可遇而不可求的天然素材。徐書(shū)華正是意識(shí)到了混血人群的這一特點(diǎn)，與他指導(dǎo)的博士研究生一起，建立了一種檢測(cè)自然選擇的新方法，利用合作者提供的全基因組數(shù)據(jù)，首先對(duì)典型的近期混合人群美國(guó)黑人進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)像美國(guó)黑人這樣的混血人群在混血前后都受到了明顯的自然選擇。徐書(shū)華課題組的研究不但檢測(cè)到自然選擇信號(hào)更為可靠，并很好地解釋了美國(guó)黑人經(jīng)歷的歷史和自然環(huán)境的變遷。他們發(fā)現(xiàn)，很多受自然選擇的基因與美國(guó)黑人的高發(fā)疾病相關(guān)，推測(cè)這些高發(fā)性疾病可能和美國(guó)黑人的非洲祖先最近經(jīng)歷的巨大環(huán)境變化有關(guān)。

2011年10月徐書(shū)華（前排右二）在新加坡與HUGO主席Edison Liu（前排左三）及
“泛亞SNP計(jì)劃”部分合作者留影

　　另外，該研究還發(fā)現(xiàn)，很多抵抗瘧疾的等位基因頻率在美國(guó)黑人中明顯降低，這反映了北美和非洲的不同病原體在人類(lèi)基因組中留下了顯著的但不同的烙印，同時(shí)也提示人類(lèi)生存環(huán)境中的微生物群落和體內(nèi)的病原體可能是自然選擇發(fā)生的重要推動(dòng)力之一。相關(guān)結(jié)果作為方法性論文于2012年3月正式發(fā)表在國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊《基因組研究》上。

利用“混血”人群遺傳結(jié)構(gòu)特征估計(jì)人群遷移和擴(kuò)張時(shí)間

　　徐書(shū)華近期的代表作之一，便是利用混血人群的遺傳結(jié)構(gòu)特征和基因組重組信息，首次從遺傳學(xué)角度估計(jì)了亞太地區(qū)分布最廣的人群—南島人群的擴(kuò)張時(shí)間。
　　南島人群是一個(gè)根據(jù)語(yǔ)言學(xué)角度界定的人群，其使用的語(yǔ)言都屬于南島語(yǔ)系。他們?cè)诘厍蛏戏植紭O為廣闊，東達(dá)南美洲西部的復(fù)活節(jié)島，西到東非外海的馬達(dá)加斯加，南抵新西蘭，北至我國(guó)臺(tái)灣省。
　　從生物學(xué)的角度說(shuō)，與南島人群相關(guān)的科學(xué)研究都會(huì)牽涉整個(gè)亞太地區(qū)現(xiàn)代人類(lèi)的起源和進(jìn)化，以及現(xiàn)存人群遺傳多樣性和表型多樣性的形成機(jī)制等一系列關(guān)鍵且錯(cuò)綜復(fù)雜的問(wèn)題。因此，這個(gè)龐大人群的起源和遷移，一直以來(lái)都是眾多考古學(xué)家、語(yǔ)言學(xué)家、遺傳學(xué)家關(guān)注的焦點(diǎn)。
　　早在2009年，徐書(shū)華與合作者就在發(fā)表于《科學(xué)》雜志上的論文中，揭示了南島人群在遺傳學(xué)上的共同屬性。所謂共同屬性，就是指南島人群共享一種特有的遺傳組分，并且相較于外部人群，南島人群內(nèi)部的遺傳親緣關(guān)系更為緊密。
　　但徐書(shū)華告訴記者，在生物進(jìn)化和人類(lèi)起源及遷移歷史研究的首要任務(wù)—時(shí)間的確定上，有關(guān)南島人群擴(kuò)張的時(shí)間數(shù)據(jù)和證據(jù)，都來(lái)自考古和語(yǔ)言學(xué)界，盡管遺傳學(xué)家也進(jìn)行了大量的遺傳學(xué)研究，卻鮮有強(qiáng)有力的聲音。
　　徐書(shū)華說(shuō)：“這主要是因?yàn)槿祟?lèi)在廣袤地域上的多方位、多次反復(fù)遷移和基因交流，使得根據(jù)基于單一遺傳座位（如Y染色體和線(xiàn)粒體DNA研究）明確估計(jì)人群擴(kuò)張的時(shí)間變得很難。而常染色體由于重組，增加了估計(jì)基于突變數(shù)據(jù)信息時(shí)間的難度。人群之間基因的交流和基因組的交換重組，也給人群歷史的研究設(shè)置了重重障礙。”

2012年1月在印度新德里基因組大會(huì)上作學(xué)術(shù)報(bào)告

　　不過(guò)，徐書(shū)華課題組利用人群遷移過(guò)程中，由于基因交流而產(chǎn)生的特殊遺傳結(jié)構(gòu)，通過(guò)計(jì)算生物學(xué)的手段，推斷基因組中的重組信息，巧妙地利用這些“障礙”，首次從遺傳學(xué)的角度確定了南島人群在東南亞一帶的擴(kuò)張時(shí)間，大約為4000年前。為確保結(jié)果可信，徐書(shū)華的德國(guó)合作者又使用另一套獨(dú)立數(shù)據(jù)和不同方法對(duì)進(jìn)行了進(jìn)一步驗(yàn)證，與考古學(xué)和語(yǔ)言學(xué)的研究結(jié)果吻合。相關(guān)研究成果于2012年3月正式發(fā)表于《美國(guó)科學(xué)院院報(bào)》上。

新視角，新機(jī)遇，新挑戰(zhàn)

　　“你可能難以想象，我國(guó)的藏族也是一個(gè)混血人群”。徐書(shū)華興致勃勃地講起了關(guān)于西藏人群研究的故事?！皬腨染色體的研究結(jié)果來(lái)看，藏族人群中至少存在兩種主要的Y染色體單倍群，我們用D和O代表。這兩個(gè)單倍群起源于不同祖先人群，且時(shí)間上相差幾萬(wàn)年。如果在性染色體上有這么明顯的混合跡象，完全有理由相信整個(gè)基因組都是混血的。因此，可以肯定藏族是一個(gè)典型的混血人群?！毙鞎?shū)華試圖更透徹地解釋這其中的邏輯推理，“其實(shí)漢族這么大一個(gè)人群，也是一個(gè)混血人群，我在博士論文研究時(shí)就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并指出。因此，可以看出混血是多么的普遍，但是這一點(diǎn)往往被人忽視。對(duì)于這些我們以為熟知的人群，實(shí)際上還有太多我們未知的東西，從不同角度看待他們，就會(huì)發(fā)現(xiàn)新的問(wèn)題。從混血的角度探索這些人群的起源、遺傳多樣性形成和微觀進(jìn)化機(jī)制，有深遠(yuǎn)的進(jìn)化生物學(xué)和醫(yī)學(xué)意義。但一旦決定從新的角度看待和試圖解決問(wèn)題時(shí)，將有更多新的挑戰(zhàn)等待你?！毙鞎?shū)華補(bǔ)充道。
　　我國(guó)擁有研究“混血”人群遺傳的資源優(yōu)勢(shì)，除了考慮到這個(gè)思路在國(guó)內(nèi)外仍屬空白之外，徐書(shū)華更看中的是研究所帶來(lái)的重大科學(xué)意義和價(jià)值。未來(lái)，他將在總結(jié)自身學(xué)術(shù)背景、研究興趣和前期工作的基礎(chǔ)上，把“混血”人群的環(huán)境適應(yīng)和基因相互作用作為今后5年著重的研究方向，并向國(guó)家自然科學(xué)基金委和科技部提交了申請(qǐng)。徐書(shū)華主要是通過(guò)計(jì)算分析的手段進(jìn)行研究，雖然他的研究組已經(jīng)有十幾位成員，但都只從事“干性”（計(jì)算和理論分析）研究，他近5年還沒(méi)有建立“濕性”實(shí)驗(yàn)室（實(shí)驗(yàn)觀測(cè)和產(chǎn)生數(shù)據(jù)等）的計(jì)劃。他希望先以“干性”研究為主，再通過(guò)國(guó)內(nèi)外同行合作，最后做到“干濕”結(jié)合，從而系統(tǒng)地研究和解決感興趣的問(wèn)題。
　　“在計(jì)算生物學(xué)研究所的框架下，很難像其他‘濕性’實(shí)驗(yàn)科學(xué)那樣爭(zhēng)取到足夠研究經(jīng)費(fèi)來(lái)收集樣本和產(chǎn)生自己的數(shù)據(jù)，人們總是認(rèn)為計(jì)算生物學(xué)研究只要有計(jì)算機(jī)就夠了?！毙鞎?shū)華顯得有些無(wú)奈，“在這方面，我的導(dǎo)師金力教授一直給予我很大支持，我很感謝他。但他自己也有一個(gè)龐大的研究組需要維持，團(tuán)隊(duì)中那么多年輕人都需要發(fā)展空間，大家的研究興趣和方向不一樣，關(guān)注的問(wèn)題和側(cè)重點(diǎn)也不一樣，我不能期望都按照我的思路來(lái)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)和產(chǎn)生我需要的數(shù)據(jù)。目前，我的研究組主要依靠馬普學(xué)會(huì)提供的經(jīng)費(fèi)在運(yùn)轉(zhuǎn)。今后，一方面我會(huì)爭(zhēng)取更大的國(guó)家和地方項(xiàng)目支持，另一方面，我也會(huì)尋求更廣泛的國(guó)際國(guó)內(nèi)合作。”
對(duì)于未來(lái)，徐書(shū)華顯得躊躇滿(mǎn)志：“我現(xiàn)在已經(jīng)開(kāi)始受益于之前國(guó)際合作項(xiàng)目建立的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系，目前許多研究課題的樣本和數(shù)據(jù)都是國(guó)外如德國(guó)、印度、馬來(lái)西亞和韓國(guó)等國(guó)家的合作者提供的，這種合作關(guān)系和范圍在不久的將來(lái)應(yīng)該會(huì)進(jìn)一步擴(kuò)大，也一定會(huì)顯示出其影響力和優(yōu)越性?！?/FONT>